Avviata presso l’Ospedale della Santa Sede, la sperimentazione per una terapia genica contro le forme più gravi dell’epidermolisi bollosa recessiva
Con il termine di Epidermolisi bollosa (EB) ereditaria si indica uno spettro di rare genodermatosi che comprende oltre una ventina di malattie caratterizzate dalla formazione ricorrente di bolle, vesciche e lesioni continue, dovute al distacco dell’epidermide dal derma che si verifica in seguito a minimi sfregamenti e frizioni, e a volte perfino spontaneamente. Da ciò la definizione più appropriata di Malattia bollosa indotta meccanicamente. Si tratta di una patologia molto rara che in Italia colpisce non più di 1500 persone, poche decine di migliaia in Europa e alcune centinaia di migliaia nel mondo, senza preferenze di etnia e sesso.
Esistono diverse classificazioni della malattia. Una è basata 1) su criteri di clivaggio anatomico della lesione bollosa, 2) sull’esito delle lesioni, 3) sul tipo di trasmissione genetica. Dal punto di vista anatomico si distinguono tre classici fenotipi di Epidermolisi bollosa: il primo rappresenta la forma meno grave, nota come simplex. In questo caso lo scollamento (epidermolisi) avviene a livello intraepidermico, le lesioni bollose riepitelizzano più o meno rapidamente e guariscono senza cicatrici residue. Si conoscono una decina di forme distinte: (generalizzata di Koebner; palmoplantare di Weber-Cockayne; superficialis; di Ogna; herpetiforme; pigmentata) per lo più dovute a mutazioni genetiche a trasmissione ereditaria con modalità dominante delle cheratine che, dopo un trauma, vanno incontro a citolisi con formazione di bolle. Una modalità di trasmissione recessiva è invece alla base di un’epidermolisi bollosa ereditaria con ipo-anodontia di Kallin; oppure con malattia neuromuscolare; e una rarissima forma di Mendes da Costa, X recessiva. Le Epidermolisi Bollose giunzionali presentano uno scollamento nella lamina lucida della membrana basale, e sono trasmesse con una dominanza autosomica recessiva. È il gruppo meno diffuso non andando oltre l’1% dei casi. Può essere lieve ma nelle sue forme più gravi è addirittura mortale durante le prime settimane di vita. Le forme principali sono tre: gravis di Herlitz; atrofica generalizzata benigna; inversa; ma ci sono anche le più rare forme: acroposta; progressiva o neurotropica; cicatriziale. Nelle forme fenotipiche distrofiche lo scollamento è intradermico e le bolle si situano al di sotto della lamina basale manifestandosi, in genere, su tutto il corpo. Esitano in cicatrici evidenti che a lungo andare possono provocare la chiusura delle mani e delle dita, limitandone profondamente movimenti e funzionalità. Per 6 sottotipi la trasmissione è autosomica dominante (generalizzata di Cockayne-Touraine; albopapuloide; acroposta; pretibiale; centripeta; transitoria del neonato) per altre 3 è autosomica recessiva (mutilante di Hallopeau-Siemens; inversa; mite). Questa classificazione anatomica in tre gruppi principali non esclude che possano esistere delle forme cliniche fenotipiche varianti, combinate, associate ad altre patologie mentre, in maniera altrettanto schematica si può dire che sebbene per ciascun ciascun gruppo vari la gravità e la prognosi della malattia, le lesioni delle forme epidermolitiche simplex tendono a guarire senza cicatrici residue; le lesioni delle epidermolisi giunzionali tendono a risolversi con atrofia cutanea, mentre quelle intradermiche distrofiche esitano in cicatrici e grani di milium. Se non si è ancora in grado di sapere dal punto di vista istopatologico o dalla microscopia elettronica il livello di clivaggio delle bolle, per inquadrare in maniera corretta il paziente, anche in attesa di conoscere il gene mutato, si può praticamente far riferimento ai tre principali modi di presentazione clinica (generalizzata,localizzata, inversa) per poi aggiungere l’appartenenza a uno dei tre gruppi principali di Epidermolisi bollosa ereditaria (semplice, giunzionale o distrofica). Un’ultima precisazione: questi quadri clinici riguardano principalmente la pelle, ma possono comparire alterazioni e lesioni anche in bocca e in gola e ciò rende difficile e doloroso mangiare e deglutire.
Possono essere colpiti anche gli occhi e la zona perianale. Anche dal punto di vista psicologico le conseguenze non sono da sottovalutare (altro che bambini-farfalla!!!) perché i bambini non possono giocare, correre e muoversi liberamente, e finanche piccoli gesti di affetto da parte dei genitori possono provocare traumi a livello cutaneo. Attualmente non esistono terapie che vadano all’origine del problema. Le scelte terapeutiche vanno valutate di caso in caso in base all’estensione delle lesioni cutanee, l’eventuale presenza di erosioni e ferite, il coinvolgimento di altri tessuti e organi interni. Alcune importanti novità sono però state presentate durante l’ultima edizione (la 19ª) delle Giornate dedicate alle malattie rare in dermatologia pediatrica, tenutesi a Roma il 28 e 29 novembre 2025. Tra le più interessanti, è stato portato all’attenzione dei partecipanti e degli organi di stampa, uno studio preclinico finanziato dal PNRR condotto dall’Ospedale Bambino Gesù, per selezionare, da parte del “principal investigator”, il Professor Franco Locatelli, responsabile di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico, pazienti idonei alla sperimentazione clinica di una terapia genica ex vivo contro le forme più gravi di epidermolisi bollosa distrofica recessiva.Lo studio riguarda le forme più invalidanti e dovute alle mutazioni di un gene che causano l’assenza o una scarsa quantità di collagene VII, proteina essenziale per la coesione di derma ed epidermide. La selezione dei pazienti, finora ne sono stati reclutati 25, sta avvenendo sulla base di criteri quali l’entità di collagene VII presente, l’assenza di tumori cutanei e di utoanticorpi contro il collagene VII, la disponibilità di cellule staminali epidermiche. Il vettore per veicolare la terapia genica all’interno dei campioni di pelle è già stato sviluppato all’estero in un Centro che collabora con il Bambino Gesù a questa ricerca. Una volta conclusa la prima fase, si procederà a un altro trial per sottoporre 1-3 pazienti alla terapia genica che consiste nel prelievo di campioni di pelle, al loro trattamento con la terapia genica e al successivo trapianto dei tessuti modificati. Intanto, però, per i pazienti con epidermolisi bollosa distrofica recessiva è disponibile da marzo 2025 una terapia locale a base di corteccia di betulla, approvata dall’AIFA, che viene prescritta nei Centri di riferimento per la patologia. Si tratta di un gel, di facile applicazione che accelera la guarigione delle ferite. Contemporaneamente il Bambino Gesù partecipa a uno studio multicentrico internazionale di fase 3 per una terapia cellulare che prevede l’utilizzo di cellule mesenchimali cutanee (ABCB5+) per il trattamento di pazienti con epidermolisi bollosa distrofica recessiva. I risultati dello studio di fase 1 e 2 hanno dimostrato l’efficacia e la sicurezza di questa terapia sia nel ridurre l’infiammazione dei tessuti e la progressione della malattia, sia nel miglioramento e la guarigione delle lesioni.
