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Insulinoresistenza e patogenesi dell’acne

Fino a qualche tempo fa si riteneva che l’insulinoresistenza interessasse prevalentemente la popolazione adulta, con percentuali più alte per le fasce di età anziana. Numerose evidenze, però, hanno mostrato che anche nelle donne giovani affette dalla Sindrome dell’Ovaio Policistico (PCOS) è presente un disordine caratterizzato da insulinoresistenza e iperinsulinemia, associato a conseguenze metaboliche importanti come il Diabete di tipo 2 e la Malattia Cardiovascolare. Crescenti preoccupazioni hanno determinato inoltre i risultati degli studi sul rapporto fra l’insulinoresistenza e la crescita dell’obesità, e delle sue conseguenze, sulla salute della popolazione infantile e degli adolescenti. Oggi sappiamo che il tessuto adiposo favorisce lo sviluppo di stati infiammatori con un aumento degli acidi grassi liberi e una riduzione della sensibilità dei tessuti all’insulina. Negli anni ’80 si era già scoperto che durante la pubertà e l’adolescenza i livelli di insulina fossero più alti che in età adulta, o negli anni precedenti la pubertà, e che, nella fascia d’età fra i 12 e i 14 anni, c’è una diminuzione nell’assorbimento del glucosio anche negli adolescenti sani di entrambi i sessi, indipendentemente dal gruppo etnico, con una insulino-resistenza di molto maggiore, il cui livello, però, torna basso superati i 16 anni di età. I fattori ormonali che durante la pubertà più contribuiscono all’insulino-resistenza ci sono l’ormone GH che regola l’accrescimento corporeo, sia in altezza che della massa corporea, e gli steroidi sessuali che determinano lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari.  Nelle giovani donne, l’insulina agisce sulle cellule della teca ovarica, attivando il citocromo P450c17, enzima fondamentale nella sintesi degli androgeni, potenziando la sintesi degli androgeni stimolata dall’ormone luteinizzante e sopprimendo i livelli circolanti di SHBG, con conseguente aumento del testosterone libero biodisponibile per i tessuti. Parlando di insulina, però, è evidente che tutto giri intorno al metabolismo del glucosio, e così per spiegare il fenomeno dell’insulinoresistenza bisogna ricordare che l’ormone è prodotto dalle cellule b del pancreas, ed è essenziale per i processi metabolici perché permette alle cellule d’incorporare proprio il glucosio da utilizzare come energia immediata, o da trasformare in glicogeno o tessuto adiposo, mantenendo l’omeostasi e i limiti del suo livello ematico. La presenza di una insulino resistenza, però, non richiede una pre-esistente iperglicemia da intolleranza al glucosio e può manifestarsi anche con una glicemia normale. Vediamo cosa succede a livello molecolare in caso di insulino resistenza. All’interno degli endosomi delle cellule si trova il GLUT4 (insulin-responsive glucose transporter 4) che stimolato dalla presenza dell’insulina ematica si attiva ed è in grado di facilitare a livello della membrana citoplasmatica l’assorbimento del glucosio. L’istaurarsi di una condizione di insulino resistenza può essere dovuta, quindi, sia a un’alterazione nella distribuzione o della disponibilità di GLUT4 endosomiale, e ciò comporta che sia necessaria una quantità maggiore di insulina per smuovere il GLUT4 sufficiente a determinare un corretto assorbimento del glucosio attraverso la membrana citoplasmatica. In caso di Sindrome dell’Ovaio Policistico, il meccanismo molecolare responsabile appare diverso da quello presente nell’obesità, legato a una alterata fosforilazione del recettore insulinico, con un sistema di trasduzione del segnale per la stimolazione ovarica che non è quello del GLUT4, ma si basa su un altro messaggero, probabimente l’inositolfosfoglicano. Ciò chiarisce perché il tessuto ovarico rimane sensibile all’azione dell’insulina, anche in presenza di una resistenza sistemica all’ormone. Riassumendo quanto finora detto, con una sintesi estrema, si può quindi dire che l’insulinoresistenza è quella condizione in cui le cellule, in particolare quelle epatiche, muscolari e adipose, rispondono meno all’azione dell’insulina e pertanto una sua concentrazione, se pur a livelli normali, produce minori effetti biologici. In questa condizione, il pancreas attiva una iperinsulinemia compensatoria che in una fase iniziale mantiene accettabile la glicemia. Nel tempo, però, può non essere sufficiente e verificarsi così uno sbilanciamento dell’equilibrio tra glucosio e insulina, che spesso porta, non solo all’aumento del peso, ma anche alla insorgenza della Sindrome Metabolica, al Diabete di tipo 2, alla Sindrome dell’ovaio policistico e alla Steatosi epatica non alcolica. Si sa, in più, che l’iperinsulinemia e l’insulinoresistenza sono alla base di varie alterazioni della lipidemia, all’aumento dei trigliceridi e della frazione LDL del colesterolo, e alla diminuzione del colesterolo HDL. Nelle persone con insulino resistenza, quindi, c’è anche la tendenza a una maggiore coagulazione del sangue, a danni delle parete dei vasi, alla ritenzione sodica causa di ipertensione, all’insorgere di stati infiammatori.   L’iperinsulinismo compensatorio induce una iperstimolazione in tutti i tessuti sensibili all’azione dell’ormone: aumento del rilascio di LH e FSH dall’ipofisi; maggiore sintesi di androgeni dalle gonadi e di precursori androgeni dalle ghiandole surrenali; inibizione a livello epatico della sintesi della globulina Sex Hormone Binding (SHBG) che lega gli ormoni sessuali; amplificazione degli effetti cutanei dell’Insulin Growth Factor 1 (IGF-1), attraverso l’inibizione della sintesi della sua proteina legante (IGF Binding Protein-1) e, a livello cutaneo, della produzione di sebo. Per spiegare un possibile rapporto fra l’insulinoresistenza e l’acne giovanile, prendiamo allora in considerazione proprio di questi due ultimi aspetti. Come già anticipato, l’adolescenza, età tipica della comparsa dell’acne giovanile, è un periodo in cui si registrano una insulinoresistenza di grado variabile dei tessuti e una iperinsulinemia rispetto a quelle osservabili negli adulti e in età prepuberale. Allo stesso modo si verifica un’alterata attività dell’ IGF-1 che appartiene insieme all’insulina, all’IGF-II, al Nerve Growth Factor e alla Relaxina a un particolare gruppo di Fattori di crescita. Diversi studi evidenziano un ruolo di IGF-1 nella patogenesi dell’acne confermando una correlazione specifica tra i suoi livelli sierici e la gravità dei sintomi dell’acne, in particolare la lipogenesi, attraverso l’induzione della Sterol Response Element-Binding Protein-1(SREBP-1) che modula l’espressione dei geni coinvolti nella sintesi di acidi grassi che innescano l’insorgenza dell’acne, e la proliferazione dei cheratinociti in vitro e in vivo, che può determinare la formazione dei comedoni, dovuta specificatamente all’azione di fattore di crescita a livello cutaneo. Diversi modelli sperimentali testimonierebbero che esiste una correlazione tra i livelli ematici di IGF-1 e la quantità di escrezione sebo facciale sull viso sia degli uomini che delle donne. Al contrario, i soggetti che per motivi genetici risultano carenti di IGF-1 non svilupperebbero acne. Riassumiamo ora i rapporti che esistono fra l’iperinsulinemia e il IGF1, e quindi con l’acne. Nell’adolescenza l’ormone della crescita GH, secreto dalla ghiandola pituitaria, contribuisce all’insorgere della insulinoresistenza e all’ipernsulinemia che agisce sul fegato e nei tessuti periferici stimolando la sintesi di IGF-1 che aumenta così in circolo. L’insulina, inoltre, riduce la sintesi epatica della proteina IGFBP-1 che normalmente si lega a IGF1, e, in tal maniera, determina l’aumento della biodisponibilità di IGF-I, che oltre all’azione seboregolatrice svolge un importante ruolo anche sulla sintesi ovarica di androgeni. Non sarebbe un caso, quindi, che una volta che il periodo dell’adolescenza finisce, quando i livelli dell’ormone della crescita GH scendono, si riducano sia l’iperinsulinemia che i sintomi dell’acne. Questa ipotesi apre nuove opportunità da affiancare alle tradizionali terapie, sia tramite un’alimentazione a basso indice glicemico che con l’esercizio fisico aerobico, che sembra in grado di contrastare, o almeno ridurre, l’insulinoresistenza. 

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Tag:, , Last modified: Marzo 8, 2021
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