A chi può interessare lo studio e la ricerca per una sindrome che colpisce un centinaio di bambini in tutto il mondo? Certamente non alle case farmaceutiche che non riuscirebbero mai a recuperare gli investimenti spesi per scoprire un farmaco specifico. Probabilmente, l’interesse per questi tipi di malattie, estremamente rare, si riscontra solo in pochissimi laboratori universitari e, quando riescono a organizzarsi, è sostenuto principalmente dalle Associazioni di Familiari. Peraltro, la possibilità per un pediatra ambulatoriale di scontrarsi con una sindrome così rara, giustifica una relativa conoscenza della malattia, anche qualora essa fosse probabilmente sottostimata. Un esempio è dato dalla sindrome di Coffin-Siris, descritta per la prima volta nel 1970 dai due ricercatori da cui ha mutuato il suo nome. Si tratta di una malattia caratterizzata da un ritardo mentale più o meno accentuato, geneticamente eterogenea e clinicamente complessa. I ricercatori avevano finora ipotizzato una duplice causa genetica: una mutazione eterozigote oppure un riarrangiamento genomico all’interno di cinque geni che codificano per le subunità del complesso BAF, coinvolto nella regolazione dell’espressione genica durante lo sviluppo: ARID1B (6q25.3), SMARCA4 (19p13.3), SMARCB1 (22q11.23), ARID1A (1p36.1-p35), SMARCE1 (17q21.2). Evidenziata anche una traslocazione bilanciata de novo del cromosoma 17, cariotipo 46,XY,t (q21.3;q34). Questo aiuterebbe a spiegare perché la diagnosi prenatale non le intercetta, in quanto la maggior parte delle mutazioni è successiva alla nascita. Una recente revisione, però, ha messo in evidenza che la maggior parte dei casi descritti in letteratura avevano un cariotipo normale. 
In ogni caso, però, si pensa ancora che si possa trattare di una trasmissione autosomica dominante e che il rischio di ricorrenza nelle famiglie colpite sia più alto del 25%. La prima paziente descritta da Coffin e Siris era una bambina di 3 anni con grave ritardo mentale e di crescita manifestatisi in epoca neonatale, lassita articolare e assenza della falange distale e dell’unghia del quinto dito alla nascita (utile ai fini della diagnosi la conferma radiografica). Alla particolare displasia delle unghie (che oggi sappiamo non essere obbligatoria), si univa l’inizio della cosiddetta facies grossolana, andatasi accentuando successivamente, caratterizzata da sopracciglia più spesse e ciglia allungate, posizione e forma anomala delle orecchie, radice nasale piatta, bocca larga con labbra spesse e rovesciate, arco palatino tende alto. Tutti questi ultimi costituiscono i sintomi che oggi si indicano come i segni clinici maggiori della sindrome, mentre segni considerati minori, anche se più o meno comuni a tutti i pazienti finora individuati nelle varie parti del mondo, sono la microcefalia, la bassa statura, anomalie della colonna vertebrale (fossetta sacrale, spina bifida occulta, cifosi, scoliosi), ritarda età ossea, lassità articolare, alcuni segni oculari (cataratta, miopia, ptosi, strabismo), diverse cardiopatie (difetti del setto ventricolare/ setto atriale, tetralogia di Fallot, dotto arterioso pervio), problemi di suzione nel lattente, palatoschisi, dentizione anomala o ritardata, macroglossia, sordità, malformazioni urogenitali genitali (criptorchidismo, ipospadia e assenza di utero) e renali (reni fusi o piccoli). Significativo il ritardo delle abilita motorie sia fini che grossolane, dell’adattamento sociale e del linguaggio. Molto frequenti le infezioni delle vie aeree superiori e dell’orecchio. Un’altro degli elementi caratteristici della sindrome di Coffin-Siris è il coinvolgimento dei tessuti ectodermici: da una parte ci sono diverse malformazioni neurologiche, dall’altra, da non sottovalutare la presenza di capelli radi e l’ipertricosi di braccia, faccia, schiena. è oggi accettato che una diagnosi possa fondarsi sulla presenza di un segno clinico maggiore e almeno di uno minore perché non sono disponibili test biochimici, molecolari o genetici in grado di confermare il sospetto di sindrome di Coffin-Siris. Ci sono però diverse condizioni che potrebbero creare dubbi. In particolare la sindrome brachimorfismo-onicodisplasia-disfalangismo di cui la Sindrome di Coffins-Siris potrebbe essere una variante allelica. Inoltre la diagnosi differenziale va posta con diverse patologie atrettanto rare come la Sindrome DOORS (sordità-onico-osteodistrofia-deficit cognitivo), la Sindrome di Nicolaides-Baraitser (ritardo mentale-ipotrichia -brachidattilia), la Sindrome di Rubistein-Taybi (microcefalia, facies caratteristica, pollici e alluci larghi e ritardo della crescita postnatale, bassa statura, disabilità cognitiva e disturbi comportamentali), la Sindrome di Cornelia de Lange (dismorfismi facciali, ritardo mentale variabile, ritardo della crescita a esordio prenatale, anomalie delle mani e dei piedi: oligodattilia, brachimetacarpia costante del primo metacarpo, e difetti cardiaci e renali), Sindrome di Hurler (mucopolissaridosi caratterizzata da nanismo, accorciamento del collo e del tronco con addome prominente per epatosplenomegalia, ritardo psichico e alterazioni corneali e cutanee), della sindrome fetale da idantoina (orecchie basse e malformate, collo corto, naso corto e radice del naso piatta, ipoplasia delle falangi distali e iposviluppo delle unghie delle dita di mani e piedi, ritardo della crescita prenatale e postnatale, deficit neurologici con deficit cognitivo e ritardo dello sviluppo motorio, microcefalia, difetti oculari, schisi orali, ipospadia e difetti cardiaci) e la Sindrome feto-alcolica. Il trattamento è per lo più sintomatico (soprattutto le ricorrenti infezioni) e di supporto (ergoterapia, fisioterapia, logopedia. I problemi di sviluppo e, in particolare i disturbi dell’alimentazione necessitano di adeguato monitoraggio. La speranza di vita dei pazienti è di solito ragionevolmente lunga, dipendendo dalla gravità della condizione e del livello di sviluppo mentale e fisico.
