del dott. Massimo Milani M.D.
Direttore Medico Difa Cooper
L’immunità innata rappresenta la prima linea di difesa contro le infezioni microbiche sia virali che batteriche o fungine. Dal punto di vista filogenetico, l’obiettivo principale è quello di garantire una risposta rapida di difesa all’invasione di microorganismi potenzialmente patogeni, direttamente o attraverso la stimolazione e l’amplificazione della risposta immune acquisita. I microorganismi che vengono a contatto con il nostro corpo vengono riconosciuti e distrutti nel giro di pochi minuti grazie all’azione della immunità innata che è rappresentata sia da componenti anatomo-fisici che cellulari e non cellulari. La pelle, le mucose, il valore di pH di queste strutture e la presenza di peptidi antibatterici di superficie sono tra le componenti anatomo – chimico – fisico della immunità innata. Le cellule macrofagiche, le cellule presentanti l’antigene, le cellule Natural Killer (NK), il sistema del complemento e tutta una serie di recettori presenti sulle membrane cellulari o all’interno del citoplasma in grado di riconoscere strutture esogene (Pattern recognition molecules) rappresentano i suoi componenti più microscopici. La funzione dell’immunità innata è quella di innescare una risposta indifferenziata ma, come già detto, anche rapida che si caratterizza per un’aumentata azione di fagocitosi degli elementi esterni che hanno invaso l’organismo (virus, batteri, funghi e protozoi).
L’immunità acquisita invece si instaura più tardi ma è più specifica e si realizza con la produzione di anticorpi diretti verso uno specifico agente patogeno responsabile della invasione. L’immunostimolazione farmacologica ha l’obiettivo di potenziare e rendere più efficaci le difese immunitarie sia per quanto riguarda la prima linea di difesa (Immunità innata) che la seconda linea di difesa immunologica (acquisita). L’immunità innata funziona grazie alla presenza e all’attivazione di particolari strutture dette Toll – Like – Receptors (TLR): generalmente delle proteine di membrana presenti sulle cellule immunitarie (Cellule di Langherans, Linfociti ect) ma anche in strutture cellulari come i cheratinociti. I TLR sono deputati a riconoscere le strutture biologiche caratteristiche degli agenti pato- geni (parete virale, batterica, fungina ect) ma non delle cellule dell’organismo. Quando un TLR viene a contatto con una struttura patogena (a esempio la parete batterica) si attiva e innesca a livello cellulare una risposta che generalmente si traduce nella produzione di sostanze pro-infiammatorie, chemiotattiche e anti-microorgani- smi. I TLR più importanti sono: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 e TLR9 che sono principalmente recettori presenti sulla membrana cellulare di molte linee cellulari. Il TLR1 e il TLR2 riconoscono soprattuttostrutture fungine. Il TLR 4 riconosce invece le strutture batteriche. Il TLR5 riconosce strutture protozoarie e il TLR9 il DNA batterico o virale. Il TLR2 quando attivato stimola principalmente una risposta immunologica anti – virale aumentando la produzione di Interferone gamma e aumentando la funzione delle cellule NK, cellule linfocitarie che uccidono le cellule infettate da virus. Il TLR4 scatena invece una risposta pro-infiammatoria con aumento della produzione di TNF alfa e Interleuchina 6. Dal punto di vista clinico la immunostimolazione rappresenta una strategia terapeutica che ha l’obiettivo di migliorare la risposta immune innata in termini diretti e la risposta acquisita in termini indiretti. Quella di tipo farmacolo- gico viene utilizzata specie nell’ambito della prevenzione delle infezioni ricorrenti delle vie aeree o intestinali o nella prevenzione delle infezioni virali della mucosa orale (afte ricorrenti).
Molti immunomodulatori utilizzati in clinica sono lisati batterici (in genere diversi differenti ceppi): essi stimolano indifferenziatamente tutti i TLR causando quindi una “tempesta” citochinica sia in senso immunologico che pro-infiamma- orio .Ciò ha portato alla ricerca di una nuova strategia di immunostimolazione selettiva e specifica. AM3 è un immunostimolante selettivo, attivo per via orale, formato da una componente polisaccarida (glucomannano fosforilato) di estrazione fungina (Candida utilis) e da una componente proteica (Ricinus communis). Si tratta pertanto di una associazione polisaccarido/proteica. Questo complesso è assorbito in una matrice inorganica che ne assicura l’acido e la gastro – resistenza. AM3 è in grado di raggiungere l’intestino e di svolgere la sua funzione principalmente a livello del sistema GALT (Gut- Associated-Lymphoid-Tissue). A differenza degli immunostimolanti di origine batterica (lisati), può essere considerato un immunostimolante specifico e selettivo in quanto stimola i TLR2 mentre ha una azione antagonizzante lo stimolo dei TLR4. Diversi studi in vitro e in vivo hanno dimostrato le azioni immunologiche che AM3 stimolando i TLR2 induce:
• aumento dell’attività delle cellule NK;
• uno stimolo alla maturazione delle cellule di Langherans;
• aumento della produzione di Interferon gamma;
• aumento della sintesi di IL-1 e IL-10;
• aumento della sintesi di IL-12 con conseguente miglioramento della risposta cellulo – mediata;
• aumento della produzione di Immunoglobuline A;
• una stimolazione indiretta della produzione anticorpale. Nel contempo antagonizzando i TLR4, a differenza dei lisati di origine batterica, AM3 non causa un aumento della sintesi di TNF e di IL6. In particolare AM3 è in grado di ridurre di più del 50% la aumentata risposta di induzione di TNF-alfa indotta dall’endotossina (LPS). Pertanto è possibile parlare di un’azione selettiva e specifica immunostimolante.
Diversi studi hanno dimostrato l’efficacia clinica di AM3 in differenti condizioni caratterizzate da una deficitaria risposta immune innata, come per esempio le condizioni di broncopneu mopatia cronica ostruttiva e in ambito più specificatamente pediatrico nelle afte ricorrenti, nella risoluzione di infezioni virali cutanee, nelle infezioni delle alte vie respiratorie (IRAVR) nella faringite acuta e nella otite media acuta. In particolare in uno studio condotto in doppio cieco verso placebo in 62 bambini con otite media acuta il trattamento con AM3 si è associato a una maggiore risoluzione clinica (riduzione dell’accumulo sieroso a livello dell’orecchio medio e miglioramento dei parametri timpanometrici) nel 57% dei soggetti vs il 27% nel gruppo placebo (Fig. 1). Uno studio prospettico caso controllo condotto su 661 bambini con infezioni ricorrenti delle vie aeree con valutazione a 9 mesi ha dimostrato che l’assunzione di AM3 si associa a una riduzione significativa degli episodi infettivi. Un’altro studio condotto in 40 bambini con bronchite asmatica della durata di 4 mesi ha mostrato che AM3 in confronto al non trattamento è in grado di ridurre i sintomi, l’intensità e la frequenza (-50%) di episodi di broncospasmo (Fig. 2). Inoltre il gruppo in trattamento attivo ha utilizzato meno trattamento farmacologico sintomatico rispetto al gruppo di controllo. Infine, in un altrostudio controllato randomizzato condotto in 40 soggetti con stomatite aftosa ricorrente si è visto che l’assunzione di AM3 si associa a una significativa riduzione sia della durata dell’episodio sia della gravità clinica (Fig. 3). Il trattamento con AM3 è caratterizzato anche da un ottimo profilo di tollerabilità e sicurezza. In conclusione, nell’ambito delle proposte farmacologiche ad azione immunostimolante soprattutto in ambito pediatrico, AM3 mostra un’azione immunomodulante specifica e selettiva con effetti immunologici distinti da quelli dimostrati da prodotti ad azione “indifferenziata” come i comuni lisati batterici. In particolare l’azione di una aumentata produzione di Interferone gamma, di IL10 e soprattutto di IL12 da parte di AM3 associata a un mancato stimolo “pro-infiammatorio” di aumentata sintesi di TNF-alfa e IL6 supporta il potenziale clinico di utilizzo nelle comuni condizioni patologiche per le quali può risultare utile da un punto di vista terapeutico preventivo favorire un aumento delle difese immunitarie innate.
